迄今为止，各类眼底变性疾病，包括Leber先天性黑朦、视网膜色素变性等可谓眼科里治疗最为棘手的一类疾病。鉴于变性类疾病多由基因变异造成，传统上来讲只能观察，一些对症治疗效果微乎其微。近十年来基因替代疗法及编辑技术的一系列进展突破，特别是2012年CRISPR系统应用以来，基因治疗的临床前试验和临床试验正如火如荼的开展，至今方兴未艾。2017年12月19日，FDA正式批准了治疗RPE65基因突变所导致的Leber先天性黑朦2型(LCA2)疾病的药物Luxturna。这是第一个通过弥补基因缺陷达到治疗目的的基因治疗药物。

 

　　敢为人先

        基因治疗的新进展

 

　　美国的眼科学者于1997-1998年左右，率先发现了RPE65蛋白—视网膜色素上皮细胞RPE上一个非常重要的酶，并在随后的几年里逐步弄清了它在视网膜中的作用。人眼视网膜如传统照相机的底片，底片上的光敏物质感光后发生化学反应，经过一系列的显影定影后获得图片。人的感光物质即为视紫红质，由视黄醛(色基团)和视蛋白构成。光线照射后，色基团吸收一个光子后其构型发生改变，继而引起一系列光传导变化，最终导致视细胞膜上离子通道的关闭，产生膜内外电位差，从而使光信号变成生物电讯号，形成的视讯号再经过双极细胞和神经节细胞及其轴突形成的视神经传入大脑皮质枕叶的视中枢形成视觉。但是人的视网膜不像传统底片一样只能使用一次。还有一个视循环系统，可以通过一系列酶的作用后把这个构型改变的色基团再复原为原来的结构，使视网膜的感光物质视紫红质可以循环使用。RPE65是视循环中一个重要的酶。它的存在使视紫红质的分解、再生成循环，使人眼持续感光成为可能。RPE65突变的病人，其功能无法正常发挥作用，视紫红质耗竭后不能再生成，从而导致严重的视力问题。

 

　　有鉴于此，科学家们先后在实验狗和小鼠动物模型上进行了临床前试验，通过视网膜下腔注射腺相关病毒载体AAV将RPE65基因转入视网膜色素上皮细胞，恢复了RPE和感光物质视紫红质，使狗和小鼠的视功能得到了恢复，这也是人体试验开展前的相关动物试验基础。自2008年至2017年，基因治疗LCA2的I ~III期临床试验先后开展，并于2018年12月通过FDA批准正式上市。

 

　　存在挑战

        基因治疗长期疗效和安全性尚需观察

 

　　虽然基因治疗药物已被批准应用，Luxturna获得FDA专家委员会16位委员的一致赞扬，但这并不代表没有风险存在，其药物的长期安全性和有效性并没有得到完全的确认。

 

　　首先，是治疗的安全性。视网膜疾病多与视网膜色素上皮细胞和视细胞有关，通过视网膜下腔注射才能转染、治疗这类疾病的发病细胞。视网膜下腔注射可能造成人为的部分视网膜脱离。另外，包括基因治疗药物本身造成的抗原抗体反应等，均需予以关注。

 

　　其次，在治疗的有效性方面。基因治疗对于早期病例，视细胞存在数量较多的时候疗效较好;对于晚期患者其后续结果、尤其是长期效果，对于视细胞大部分已丧失处于终末期的病人效果如何，尤其是长期效果，尚需进一步观察与随访。

 

　　充满希望

        基因治疗在中国的前景

 

　　中国身为世界人口最多的国家，有海量的眼底变性病人样本，开展基因治疗非常有前景，可以帮助到大量的病人。但限于经济条件或者其他各方面原因，中国的基因检测开展时间比较晚，中国约有90%以上的遗传性视网膜疾病病人并没有进行相关基因诊断，有明确基因诊断的患者数量约为国外的几十分之一，较国外要落后大约十年的时间。基因治疗的基础是基因诊断。没有明确的基因诊断，相应的基因治疗就无从谈起。庞教授谈道：“我回国后最希望的就是在中国能尽快协助病人进行基因诊断，同时建立起合理、优化的病人收集平台、药物研发平台和临床试验平台。”

 

　　最后，庞教授充满信心的说：总之，基因治疗在眼科学特别是视网膜遗传病领域大有希望，尽管道路曲折，但前途是光明的!